血管生成是一個(gè)多步驟過(guò)程，涉及血管發(fā)芽、血管成熟和血管重塑。血管發(fā)芽是由內皮細胞（EC）的集體遷移介導的，該細胞在包括VEGF受體和Notch配體在內的因子存在下拉長(cháng)血管。當尖端細胞與周?chē)康募毎呛蠒r(shí)，柄細胞伸長(cháng)并形成管腔，并增殖形成新的血管和分支。一旦這些新形成的血管被灌注，EC獲得穩定性并形成由血管內皮鈣粘蛋白和密蛋白連接的單層靜止指骨細胞，血管成熟就會(huì )發(fā)生?；啄さ男纬珊捅诩毎ㄑ芷交〖毎椭芗毎┑哪技?，這一過(guò)程由血小板衍生生長(cháng)因子 （PDGF）/PDGF 受體β、Ang-1/Tie2 和轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）信號傳導調節，進(jìn)一步穩定脈管系統，隨后的血管重塑涉及冗余分支的回歸，以適應組織的代謝需求。

血管生成素蛋白家族由 血管生成素1（Ang1）、血管生成素2（Ang2）、血管生成素3（Ang3） 和血管生成素4（Ang4） 組成。Ang1和Ang2是Tie2的主要配體，Tie2是一種內皮細胞特異性受體酪氨酸激酶。Tie2在血管生成素激活后經(jīng)歷特異性亞細胞定位。這種定位有助于區分靜止內皮和血管生成內皮之間的信號轉導結果。在運動(dòng)的血管生成內皮中，基質(zhì)結合的Ang1與Tie2結合并將其定位于細胞-細胞外基質(zhì)接觸，并繼續進(jìn)行細胞遷移和增殖過(guò)程。在靜止內皮中，Ang1/Tie2 信號轉導將匯合內皮細胞上的Tie2轉位到內皮細胞-內皮細胞連接處的簇中，并誘導促存活、內皮緊密連接穩定和抗炎信號。這主要是通過(guò)下游募集和激活PI3K以及隨后的Akt磷酸化來(lái)實(shí)現的。Akt信號轉導通過(guò)上調促存活分子（包括磷酸化內皮一氧化氮合酶（eNOS） 和存活素表達）來(lái)促進(jìn)內皮細胞存活，同時(shí)抑制凋亡途徑，例如 caspase-9 和 B 細胞淋巴瘤 2 （BCL2） 相關(guān)細胞死亡激動(dòng)劑 （BAD）。

Ang2主要作為 Ang1的競爭性拮抗劑發(fā)揮作用，抑制Tie2信號轉導。Ang2主要由內皮細胞表達，并在缺氧、高葡萄糖濃度、剪切應力、腫瘤壞死因子-α（TNFα）和VEGF下被轉錄誘導。在靜止的內皮細胞中，Ang2被轉錄因子KLF2轉錄抑制。在穩態(tài)內皮中，由于A(yíng)ng1/Ang2 的組成型表達，Ang1/Ang2 比率嚴重偏向 Ang1，而Ang2則下調。這種下調使Ang1/Tie2信號轉導介導血管靜止。然而，在內皮激活后，分泌的Ang2將Ang1/Ang2 比率轉向Ang2。

Figure 1：ANG/TIE2信號級聯(lián)